Stand Forschung – Zukunftsaussichten

In Europa sind vor allem die Länder Deutschland und England führend in der Forschung tätig – z.B. wurden weltweit von den etwa 4000 Patienten, die seit 1994 mittels Gentherapie behandelt worden sind, ca. 260 in Deutschland behandelt.

Das Ziel ist wie bereits erwähnt vor allem die Beseitigung von Erbkrankheiten, gerade in letzter Zeit wird aber auch verstärkt Heilung von z.B. Krebs, Herz-Kreislaufleiden und Infektionskrankheiten ins Auge gefasst.

 

Bereiche:

 

Es wird bereits an einem weitem Feld von Anwendungsmöglichkeiten geforscht, beispielsweise an der Heilung von Hepatitis, altersbedingter Makula-Degeneration, Parkinson, Infertilität, HIV u.v.m. Auch Versuche mit Menschen wurden schon in mehreren Bereichen durchgeführt. Dabei sind bereits Teilerfolge in vielen Bereichen eingetreten, etwa in der Onkologie, Kardiologie und Neurologie - bei Hämophilie wurde z.B. die Wirkungsdauer mit Gentherapie verlängert.

In Deutschland wurden beispielsweise folgende klinische Studien unter Verwendung lebender, retroviral modifizierter Zellen angemeldet:

 

Ø            Chronische Granulomatose

Zur Behandlung der lebensbedrohlichen monogenen Erbkrankheit Chronische Granulomatose (CGD; "Chronic Granulomatous Disease") werden eigene (autologe) Blutstammzellen des Patienten übertragen, deren Gendefekt mittels retroviraler Übertragung des funktionellen Gens korrigiert wurde. Dies soll helfen, die angeborene Immunschwäche zu mildern oder zu heilen.

 

Ø      HIV-Gentherapie:
Durch Übertragung von Lymphozyten, die eine HIV-hemmendes Gen tragen, soll die HIV-Vermehrung im Körper unterdrückt werden.

 

Ø      Lokale Gentherapie der rheumatoiden Arthritis:
Aus von der Arthritis betroffenen Gelenken werden (Synovial)-Zellen entnommen. Nach Übertragung eines Gens (IRAP, "Interleukin Receptor Antagonist"), dessen Produkt zur Gelenkentzündung beitragende Faktoren (Zytokine) abfangen kann, werden die modifizierten Zellen wieder in das Gelenk übertragen
 

 

4 Anwendungsbereiche im Detail:

 

a) Immundefizienz

 

Die erste erfolgreiche Gentherapie wurde 1990 in den USA an einem 4jährigen Mädchen durchgeführt, das an Immundefizienz litt. Kindern mit einer angeborenen Immunschwäche (Erbkrankheit) fehlt ein Gen für ein Enzym zur Abwehr von Keimen. Als Folge des Gendefektes ist das körpereigene Eiweiß nicht mehr funktionstüchtig, und kann damit Aufgabe der Beseitigung bestimmter schädlicher Abbauprodukte im Körper nicht mehr übernehmen. Ohne dieses Eiweiß reichern sich diese Abbauprodukte im Blut an und zerstören wichtige Zellen des Immunsystems. Wenn diese fehlen, ist der Körper Infektionen hilflos ausgeliefert. Für Kinder, die an dieser Krankheit leiden, können sich bereits normalerweise harmlose Krankheitserreger tödlich auswirken. Bislang mussten die Patienten daher ihr kurzes Leben in einem sterilen Plastikzelt verbringen - vollständig von der Umwelt abschirmt.

 

Stichwort SCID:

SCID ist das Akronym für "severe acquired immunodeficiency syndrome". Die häufigste unter den schweren Immundefizienzen wird als SCID-X1 bezeichnet, weil der Gendefekt auf dem X-Chromosom liegt. Sie macht 60 Prozent der SCIDs aus und beruht auf einer Mutation im Gen für einen Teil eines Zytokinrezeptors. Das Peptid ist ein Baustein von Rezeptoren für fünf verschiedene Zytokine. Die Botenstoffe sind vor allem für die Aktivierung von T- und natürliche Killerzellen wichtig. Können die Zellen keine intakten Rezeptoren ausprägen, bleiben sie quasi im Dornröschenschlaf. Die meisten Patienten sterben unbehandelt im ersten Lebensjahr.
Manchmal ist es möglich, die Patienten mit einer Knochenmarktransplantation das Leben zu retten. Dazu ist aber das Knochenmark eines perfekt abgestimmten Spenders notwendig, das gesunde Immunzellen produziert. Daher ist man nur für wenige in der Lage einen geeigneten Spender zu finden. Begrenzt hilft auch Eiweißersatz.

 

Bei dem Mädchen entwickelte sich eine Infektion trotz medikamentöser Behandlung lebensbedrohlich, folglich wurde die Entscheidung für eine Gentherapiegetroffen: Dem Kind wurden bestimmte Blutzellen entnommen und im Labor vermehrt. Mit Hilfe eines Virus wurde eine gesunde Version des Gens in die Blutzellen geschleust, die dann mit einer Bluttransfusion wieder in den Körper zurückgeführt wurden. Die Behandlung muss in regelmäßigen Abständen wiederholt werden, denn die "geheilten" Blutzellen haben - genauso wie andere Blutzellen auch - nur eine begrenzte Lebensdauer.

Durch die Gentherapie ließ sich der Enzymmangel der Patientin beheben und die Immunabwehr aufbauen. Das Mädchen kann heute ein normales Leben führen.

 

b) Gentherapie gegen Lungenzerstörung

Die Zystische Fibrose (CF), auch unter dem Namen Mukoviszidose bekannt, ist eine monogene Erbkrankheit. In Europa ist sie eine der am weitesten verbreiteten Erbkrankheiten und die häufigste Stoffwechselkrankheit im Kindesalter. Sie tritt etwa bei einem von 2.000 Neugeborenen auf. Die genaue Ursache der CF ist seit 1989 bekannt – ein defektes Gen.  Dieser Gendefekt resultiert in einer Funktionsstörung der schleimproduzierenden Drüsen, vor allem der Schweißdrüsen, der Bauchspeicheldrüse und der Lungen. 
Die Drüsen bilden einen zähflüssigen, klebrigen Schleim, der die Schädigungen der Atemwege der Patienten verursacht: Ihre Bronchien und Bronchiolen sind mit dem zähflüssigen Schleim überzogen, der der ideale Nährboden für Bakterien und Viren ist. Deshalb kommt es häufig zu Entzündungen und Infektionen der Atemwege. Quälender Husten und Atemnot nehmen im Verlaufe der Krankheit zu - unbehandelt werden die Lungen allmählich zerstört.

Den Symptomen kann heute mit Medikamenten entgegengewirkt werden,  z.B. mit Antibiotika gegen die bakterielle Belagerung der Atemwege und mit gentechnisch gewonnenen Medikamenten, die den abgelagerten Schleim verflüssigen. Die Behandlung mit Medikamenten wird durch Physiotherapie ergänzt, sie hat zum Ziel, das zähe Sekret aus den Lungen zu entleeren. Diese therapeutischen Maßnahmen verlangsamen das Tempo der Lungenzerstörung; wenn die Lungen bereits stark geschädigt sind, wird als letzte Möglichkeit eine Lungentransplantation erwogen. 
Wirkliche Besserung und vor allem die lebenswichtige Vorbeugung nach der Diagnose der Krankheit erhofft man sich von der Gentherapie: Eine gesunde Version des Gens wird in ein Fetttröpfchen oder ein Virus verpackt und den kranken Lungen zugeführt. In die kranken Zellen aufgenommen, soll es dort die Funktion des defekten Gens ersetzen, so die Hoffnung.

Durchgeführte Versuche: Per Spray, das die Patienten inhalieren mußten, und mit Adenoviren als Vektoren, die vermehrungsunfähig gemacht wurden, wurde versucht, den defekten Genabschnitt durch einen intakten zu ersetzen.

Die gentherapeutischen Versuche zur Behandlung von Zystischer Fibrose brachten folgende, nicht sehr erfreuliche, Ergebnisse:

 

c) Gentherapie gegen Krebs

Nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist Krebs die zweithäufigste Todesursache im Erwachsenenalter, dabei treten Tumore der weiblichen Brust, des Dickdarms und der Lungen am häufigsten auf.

Bei den Krebserkrankungen sind somit neue Behandlungsformen dringend erforderlich. Mittels Gentechnik ist es in den vergangenen Jahren gelungen, mehr als 200 Gene zu identifizieren, die ursächlich am Entstehen bestimmter Krebsformen beteiligt sind,  sog. Tumorgene. Ihre eigentliche Aufgabe im menschlichen Körper ist die Regulierung der Zellvermehrung und Gewebedifferenzierung - sind in einer Zelle mehrere dieser Gene defekt, gerät die Vermehrung der Zelle außer Kontrolle: Sie teilt sich hemmungslos auf Kosten ihrer gesunden Nachbarzellen - es entsteht ein Tumor. 

Die Mehrzahl der Schäden, die zu Tumorgenen führen, werden im Laufe des Lebens erworben, sie können spontan oder durch äußere Faktoren wie Viren, Chemikalien oder Strahlung entstehen. Es sind aber auch vererbte Gendefekte bekannt, die für die betroffenen Menschen eine erhöhte Anfälligkeit für bestimmte Krebsformen ergeben.

Neben der Vorbeugung gegen Krebsarten, die stark von Umwelteinflüssen und Lebensgewohnheiten abhängen, scheint die Gentherapie eine vielversprechende Behandlungsform zu sein. Die Ansätze sind unterschiedlich: Dem Patienten werden Krebszellen entnommen und im Labor mit einem Gen bestückt, das ihnen die Eigenschaft verleiht, nach Rückgabe in den Tumor vor Ort bestimmte Immunzellen zu aktivieren. Diese gehen dann gegen die Krebszellen vor. Dieses Verfahren wurde für bestimmte Formen des Lungenkrebses und des schwarzen Hautkrebses bereits angewandt.

Bei Gehirntumoren wird das Gen im Labor in Bindegewebszellen geschleust. Diese werden dem Kranken direkt ins Gehirn gespritzt, wo sie ein Eiweiß produzieren. Dem Patienten wird nun ein Medikament verabreicht, welches durch dieses Eiweiß eine krebszerstörende Wirkung erhält.

 

Erfahrungen mit somatischer onkologischer Gentherapie hat man bereits mit lokal begrenzten Maßnahmen gesammelt, vor allem im Bereich der Hals-Nasen - Tumoren. Es ist aber schon von vornherein nicht anzunehmen, dass große Tumore, in die genetisch verändertes Material direkt eingespritzt wird, in zufriedenstellender Weise reagieren können.
Zusätzlich sind große Tumoren auch schlecht durchblutet, so dass über den Blutweg auch nicht genügend genetisch verändertes Material an die erkrankten Zellen herankommt. Vorstellbar wäre eine somatische Gentherapie (falls die Vektorproblematik gelöst und genug Material eingeschleust werden kann) vor allem bei gut durchbluteten Organen wie der Leber und im Knochenmark.

 

Das Mammakarzinom (Brustkrebs)ist eine der häufigsten Tumorarten bei Frauen und die Todesursache Nummer eins in der weiblichen Bevölkerung im Alter von 40-54 Jahren. Ein Grund dafür ist, daß trotz hoch entwickelter diagnostischer Methoden die Tumoren oft erst erkannt werden, nachdem der Primärtumor bereits zu metastasieren begonnen hat. Da in solchen Fällen ein operativer Eingriff sehr schwierig und mit geringen Heilungschancen verbunden ist, ist die Entwicklung neuartiger therapeutischer Strategien notwendig und sinnvoll.

Hoffnung auf Erfolg bietet hier die Etablierung eines gentherapeutischen Verfahrens auf der Basis retroviraler Vektoren. Im Rahmen dieses Mammakarzinom-Therapie-Projekts soll mit Hilfe eines gewebespezifischen Regulationselements eine auf Mammazellen beschränkte Expression eines therapeutischen Gens erfolgen. Das synthetisierte Protein kann dann in diesen Zellen ein vorab appliziertes Medikament in dessen toxische Form überführen, was letztendlich in der spezifischen Abtötung der Tumorzellen resultiert.

d) Gentherapie gegen Infektionskrankheiten

Weltweit sind um die 20 Millionen Menschen mit dem Aids-Virus infiziert und da diese alarmierenden Zahlen immer höher ansteigen, wächst der Druck neuartige Therapien zu finden.
Die bisherigen Erfolge in der Aidsforschung wären ohne Gentechnik nicht möglich gewesen: Das Virus wurde in Rekordzeit isoliert, sein Erbgut entschlüsselt, sein Aufbau analysiert und ein gentechnischer Test zum Nachweis des Aids-Virus in Blutproben entwickelt. 
Gegenwärtig sind mehrere gentechnische Medikamente verfügbar, welche die Vermehrung des Virus angreifen und so den Krankheitsverlauf verzögern. Die Entwicklung eines Impfstoffes mit herkömmlichen Methoden schlug aber bisher fehl. 

Ein völlig neuartiger Ansatz beruht auf einer Impfung mit Genen des Aids-Virus. Deshalb fällt diese Art der Impfung in den Bereich Gentherapie: Das Gen, welches für die Herstellung des Hülleiweißes des Aids-Virus verantwortlich ist, wird direkt in den Muskel des Kranken gespritzt. Dort wird das Hülleiweiß in sehr geringen Mengen über  einen langen Zeitraum produziert und löst im Körper zwei wichtige Reaktionen aus, die Produktion von Antikörpern und die Aktivierung von Killerzellen. Die Antikörper inaktivieren das Virus, während die Killerzellen Virus-infizierte Zellen töten. Der Geimpfte ist somit sein eigener Impfstoff-Produzent. 
Weltweit sind Anstrengungen im Gange, auch gegen andere Krankheitserreger wie Hepatitis C Viren, Genitalwarzenviren, Herpesviren, verschiedene Tierviren sowie gegen Malaria und Tuberkulose Gen-Impfungen zu entwickeln. 

 

 

Nebenwirkungen und Abhilfe:

 

Die Erfahrungen klinischer Studien haben gezeigt, daß als Nebenwirkungen der Gentherapie Fieber, grippeähnliche Symptome und Knochenschmerzen auftreten. Teilweise kommt es auch zu keinerlei Nebenwirkungen. Da keine Rückschlüsse aus den Versuchslabors auf die Therapie am Menschen gezogen werden können, kommt es auf eine besonders enge Zusammenarbeit der Grundlagenwissenschaft und der Kliniken an.

 

Österreich: Zu diesem Zweck wurde von der EORTC eine Forschungsgruppe für biologische Therapeutik unter dem Vorsitz von Univ.Doz. Dr. Heinz Zwierzina von der Universitatsklinik für Innere Medizin in Innsbruck gegründet. Diese Gruppe führt nicht nur klinische Studien durch, sondern organisiert auch wissenschaftliche Beiprogramme um diese Studien. So soll eine ethisch vertretbare und rasche Abklärung der möglichen Nebenwirkungen und der therapeutischen Effizienz biologischer Krebstherapien er- reicht werden.

 

 


 

Zukunftsaussichten:

 

Monogene Erbkrankheiten:

Wie bereits oben erwähnt, ist es bisher schon gelungen z.B. bei SCID und Hämophilie erste Erfolge vorweisen. Bis ein solches System routinemäßig anwendbar ist, wird aber noch einige Zeit vergehen.
Ein anderer Ansatz, der innerhalb der nächsten fünf bis zehn Jahre zur Anwendung gebracht werden könnte, ist die Modifikation von Zellen außerhalb des Körpers (d. h. im Reagenzglas), die anschließend dem Patienten wieder eingesetzt werden ("Off-the-Shelf" - Zelltherapie).

 

Hoffnungen bei Krebsforschung:

Auch beim Krebs ist es wichtig, die verwendeten Vektoren präzise zum Ort des Geschehens - dem Tumor - zu lenken. Soll nur der Tumor zerstört werden, müssen die transportierten Gene nicht dauerhaft in der Zelle integriert werden, es genügt eine zeitlich begrenzte Wirksamkeit.
In einem Ansatz versuchen Wissenschaftler der österreichischen Biotech-Firma Austrianova, in winzige Kapseln verpackte "Vektorfabriken" über die Blutbahn zum Tumor zu transportieren. Dort angelangt, aktivieren die gebildeten Genprodukte ein im Körper zirkulierendes Chemotherapeutikum, welches in Folge den Tumor angreift ohne den übrigen Körper zu schädigen. Die qualvollen Begleiterscheinungen einer konventionellen Chemotherapie blieben dem Patienten somit erspart. "Man kann hier sicherlich von einer neuen Generation der Chemotherapie sprechen", freut sich Walter H. Günzburg, Virologe an der Veterinärmedizinischen Universität Wien und wissenschaftlicher Berater der Austrianova.

 

Kurzfristig gesehen ist jedoch übertriebene Hoffnung unangebracht

Es ist noch sehr viel Forschungsarbeit nötig, um die Vorstellungen der Wissenschafter in die Realität umzusetzen. Angesichts der auftretenden Schwierigkeiten ist die Wissenschaft bemüht, die Erwartungen in die Gentherapie zu relativieren.
"Bevor man den Patienten mit neuen Gentherapien Hoffnung machen kann, müssen wir zuvor die Funktionsweise der einzelnen Gene erforschen und die gewonnenen Erkenntnisse dann schrittweise und vorsichtig umsetzen", meint Ernst Kubista, Vorstand der Abteilung für spezielle Gynäkologie des Wiener AKH.


d.h. eine sachliche Diskussion über Pro und Contra ist gefordert:

„Die Aufklärung der einzelnen Genfunktionen wird sicher noch Jahrzehnte dauern. Es ergeben sich dadurch viele Chancen für Diagnostik und Therapie, aber auch neue Risiken. Eine sachliche Diskussion über Pro und Contra muss aber schon am Anfang stehen und dauerhaft geführt werden. Von Beginn an ist die gesamte Öffentlichkeit einzubeziehen, und nicht nur Naturwissenschaftler oder Mediziner. Ein Hauptaugenmerk gilt auch der begleitenden Gesetzgebung. Nicht alles was möglich ist, darf auch gemacht werden.“

 

Generell gesehen ist die anfängliche Euphorie verflogen, vor allem nach diversen Rückschlägen. Die Gentherapie befindet sich nach wie vor im experimentellen Bereich.

Man kann also davon ausgehen, dass es derzeit keine allgemein erprobte Gentherapie beim Menschen gibt und sich alle Untersuchungen und Anwendungen nach wie vor im experimentellen Bereich bewegen. Vom intellektuellen Ansatz her ist die Gentherapie sicherlich ein großes Hoffnungsgebiet und könnte dazu beitragen, viele auf molekulargenetischer Ebene auftretende Fehler zu korrigieren.

 

Definition   Forschung   Technik   Ethik   Quellen  Inhalt   Übersicht